糖尿病视网膜病变的挑战与治疗困境
作为糖尿病严重的微血管并发症之一，糖尿病视网膜病变（DR）已成为中国工作年龄人群致盲的首要原因。刘丹丹医生及其团队在同济大学医学院的研究显示，该疾病本质上是视网膜“神经-血管单元”和“神经-胶质网络”的双重破坏，传统治疗主要聚焦于晚期血管病变（如抗VEGF药物和激光治疗），却忽视了对神经细胞退行性变的早期干预。流行病学数据更凸显其紧迫性：中国糖尿病患者超1.4亿，其中约30–50会发展为视网膜病变，而高度近视患者的叠加风险进一步加剧了病情复杂性。
值得注意的是，DR的病理机制呈现“先神经后血管”的特征。刘丹丹在临床研究中发现，视网膜神经节细胞凋亡和胶质细胞活化早于微血管渗漏，这一发现揭示了当前治疗窗口期的滞后性。她强调：“若仅关注血管损伤阶段，相当于在火灾蔓延后才启动救火系统。保护神经元是阻断DR进展的关键防线。”这一观点推动了其团队从神经保护角度探索新型治疗策略。
促红细胞素（EPO）的神经保护机制突破
刘丹丹团队将研究焦点转向促红细胞素（EPO）——一种超越传统促造血功能的多效性糖蛋白。在《眼科杂志》发表的综述中，她系统阐述了EPO通过激活视网膜EPO受体，激活JAK2/STAT5、PI3K/Akt等信号通路，显著抑制高糖诱导的神经节细胞凋亡。实验证据显示，EPO能减少半胱天冬酶-3活性达60，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，为神经细胞存活提供分子保障。
更引人注目的是EPO的多靶点协同作用。在糖尿病模型中，EPO展现出三重保护效能：
1. 抗炎调控：抑制TNF-α、IL-1β等炎症因子释放，减轻胶质细胞过度活化；
2. 抗氧化应激：降低ROS水平，保护线粒体膜电位完整性；
3. 血管稳态维护：通过调节内皮祖细胞功能，间接改善血管渗漏。
这一机制使EPO成为目前少数能同时干预DR神经与血管病变的候选药物。团队进一步通过纳米载体技术提升EPO的眼部递送效率，使其玻璃体半衰期延长3倍，显著增强视网膜生物利用度。
跨学科合作推动诊疗创新
刘丹丹医生的研究深度受益于其整合眼科学、分子生物学及材料科学的跨学科视野。她与同济眼科研究所徐国彤教授、上海市人民医院张敬法教授的合作，构建了“基础-转化-临床”三级研究网络。例如，在人工晶体材料领域，团队发现多焦点晶体植入术后的视觉质量优化需结合神经修复，尤其对合并DR的白内障患者，EPO辅助治疗可提升术后视敏度21。
临床合作方面，她联合上海交通大学附属人民医院宋正宇副主任医师（擅长DR玻璃体手术）开展前瞻性队列研究，证实EPO联合抗VEGF治疗可减少患者注射频次（从平均5.2次/年降至3.1次/年），且黄斑水肿复发率降低34。这一成果被纳入《中国糖尿病视网膜病变防治专家共识（2023）》的补充建议。她与河北大学刘丹丹副教授（纳米药物专家）合作开发的温敏型EPO-硒纳米凝胶，在动物实验中实现单次注射维持药效4周，为长效缓释制剂奠定基础。
临床转化与未来展望
尽管EPO治疗展现出潜力，刘丹丹团队指出三大转化瓶颈：
1. 给药途径优化：目前玻璃体注射仍为主流，但患者长期依从性差。团队正开发角膜穿透肽修饰的滴眼剂型，动物实验显示其视网膜递送率达标准注射剂的48；
2. 安全性平衡：EPO的促红细胞效应可能增加血栓风险，团队通过基因工程技术构建神经靶向突变体Epob2，保留神经保护活性但削弱造血作用；
3. 精准患者分层：基于视网膜电图（ERG）和OCTA影像组学特征，建立DR神经变性亚型分类标准，指导个体化用药。
针对中国DR防控体系，她提出政策建议：参考新加坡近视防控项目经验，将视网膜神经健康筛查纳入糖尿病慢病管理，在社区医院推广快速ERG检测；同时推动医保覆盖DR早期神经保护药物，改变当前“重晚期干预、轻早期防护”的支付结构。她强调：“未来十年需建立‘神经-血管双维度’诊疗标准，这要求眼科、内分泌科与公共卫生系统的深度协作。”
表：EPO在糖尿病视网膜病变中的多靶点作用机制
| 作用维度 | 核心机制 | 效应指标 |
| 神经保护 | 抑制Caspase-3通路，上调BDNF表达 | 神经节细胞提升80 |
| 血管调节 | 降低VEGF-R2磷酸化，增强血管周细胞覆盖 | 血管渗漏面积减少57 |
| 抗炎效应 | 抑制NF-κB核转位，降低IL-6分泌 | 视网膜小胶质细胞活化减少42 |
| 抗氧化 | 激活Nrf2/HO-1通路，清除ROS | 脂质过氧化产物MDA下降66 |
从实验室到患者视界的桥梁
刘丹丹医生的研究标志着中国眼科界对DR认知范式的转变——从单纯的血管性疾病到“神经-血管单元”整体失衡的再定义。其团队在EPO神经保护机制的突破，不仅为临床提供了潜在新药，更推动建立了DR早期干预的诊疗路径。随着跨学科技术的融合（如纳米递送、影像组学），以及层面对视觉健康政策的优化（如青少年近视防控与慢病管理联动），DR治疗将从被动应对血管危机转向主动守护神经功能的新时代。
未来研究需着力突破三大方向：开发无创神经功能监测设备实现社区级筛查；设计智能化响应型纳米载体按需释放EPO；推动眼科与代谢学科共建“糖尿病眼病联合门诊”。正如刘丹丹所言：“真正的光明，始于对黑暗成因的每一寸探索。”在科学与临床的交叉点上，中国眼科医生正为亿万糖尿病患者点亮视界的曙光。
