在上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，研究员沈键锋的名字与“DNA损伤修复”“肿瘤免疫微环境”“眼肿瘤精准诊疗”等前沿领域紧密相连。作为高层次青年人才计划获得者、上海市“东方学者”特聘教授，沈键锋的科研轨迹横跨中美机构——从中国科学院上海生命科学研究院的博士训练，到美国宾夕法尼亚大学医学院和MD安德森癌症中心的博士后深耕，终扎根于上海九院眼科这一临床重点专科平台[[109][37]]。他的研究不仅聚焦于肿瘤发生的基础机制，更致力于将实验室发现转化为眼肿瘤治疗的新策略，成为连接基础科学与临床实践的桥梁。
科研方向与学术贡献
DNA损伤修复与肿瘤免疫调控是沈键锋团队的核心研究方向。其课题组发现，SWI/SNF染色质重塑复合体的功能缺失（如ARID1A基因缺陷）可通过破坏DNA损伤应答通路，导致肿瘤基因组不稳定性增加，同时激活STING通路以增强免疫细胞浸润。这一发现揭示了染色质重塑与免疫微环境的相互作用，为PARP抑制剂与免疫检查点阻断疗法的联合应用提供了理论依据。相关成果发表于《Nature Medicine》和《Cancer Discovery》，并被Science Daily等媒体专题报道[[109][4]]。
在SWI/SNF复合体与肿瘤发生机制的探索中，团队进一步发现该复合体通过调控DNA损伤检查点蛋白（如Mec1激酶）影响细胞周期修复能力。例如，ARID1A缺失的肿瘤细胞对ATR/Chk1抑制剂高度敏感，这一特性可被用于合成致死疗法。研究还证实，异常剪切产生的SWI/SNF变异体在葡萄膜黑色素瘤（UM）中高频出现，可能驱动肿瘤耐药性[[4][1]]。
眼肿瘤基础研究与转化医学是团队的另一重点。沈键锋课题组依托九院眼科丰富的眼眶病与眼肿瘤临床资源，建立了国内的眼部恶性肿瘤生物样本库。通过分析葡萄膜黑色素瘤的异常剪切异构体，团队利用AlphaFold了315个高频变异蛋白的3D结构，并从中筛选出13个潜在新抗原，为个性化疫苗设计奠定基础[[1][37]]。
技术创新与跨学科合作
混合测序与结构新方法的突破，彰显了团队的技术创新能力。2023年，沈键锋联合上海交大“交我算”团队，整合三代测序长读段与二代测序短读段数据，结合Pinfish和Flair分析流程，重建了葡萄膜黑色素瘤的转录异构体图谱。通过AlphaFold蛋白结构差异，团队发现部分异构体的结构域折叠异常可能影响其与治疗药物的结合效率，为克服靶向治疗耐药性提供了新视角。
在人工智能驱动的计算病理学领域，团队积极拓展合作边界。例如，在帕金森病靶点FAM171A2的研究中，合作者采用AI辅助的蛋白质结构技术筛选小分子抑制剂；而在锂电池修复分子设计中，AI的有机电化学模型同样为沈键锋团队的肿瘤代谢研究提供了跨学科启发[[28][19]]。
科研数据平台的共建共享是另一创新实践。团队将的蛋白结构数据发布于上海交大科学数据平台（scidata..cn），遵循FAIR原则（可发现、可访问、可互操作、可重用），推动全球研究者协同挖掘眼肿瘤靶点。这一平台依托交我算团队的算力支持，成为国内生物信息学与临床医学交叉应用的典范。
学科平台与团队建设
眼眶病眼肿瘤重点实验室为研究提供强力支撑。九院眼科是临床重点专科、上海市“重中之重”临床重点学科，年手术量逾2万台，拥有127张专科床位及12间专用手术室。学科带头人范先群教授领衔的眼眶外科导航手术系统、眼恶性肿瘤综合治疗体系，为沈键锋团队的机制研究提供了临床样本和转化场景[[37][38]]。
在团队建设与人才培养方面，课题组注重跨学科背景融合。目前团队招聘的科研助理与博士后需具备细胞生物学、生物信息学或肿瘤免疫学专长，并鼓励发表高水平论文（近五年累计影响因子≥10）。博士后年薪达25-33万元，者可获事业编制与上海户籍，体现了平台对青年人才的高度重视[[109][111]]。团队核心成员如助理研究员张哲，已在《Scientific Data》等期刊担任作者，并参与课题申请，形成“导师-青年骨干-研究生”的梯次科研架构[[1][4]]。
未来方向与临床转化
肿瘤免疫治疗新靶点探索是团队的前沿布局。沈键锋提出三个关键方向：
1. SWI/SNF复合体亚基缺失如何重塑肿瘤微环境中的耗竭状态；
2. DNA损伤修复通路与免疫检查点的协同调控机制；
3. 眼肿瘤特异性新抗原的临床验证与疫苗开发。
近期与复旦大学王红艳团队的合作发现，LINC01315编码的短肽YAPer-ORF可通过竞争性结合PRP4k激活YAP信号通路，为靶向转录辅助因子调控肿瘤生长提供了新证据。
多组学整合与精准诊疗是转化重点。团队计划将蛋白质结构扩展至更多眼肿瘤类型（如视网膜母细胞瘤），并结合单细胞测序、空间转录组技术解析肿瘤异质性。通过类器官模型筛选PARP抑制剂与免疫治疗的联合方案，有望实现“基础机制-生物标志物-临床方案”的闭环研究[[1][4]]。
交叉学科推动临床转化的挑战与机遇并存。团队需进一步解决三个问题：
1. 如何将新靶点从实验室推向I期临床试验；
2. 如何降低CAR-T等先进疗法在眼肿瘤中的应用成本；
3. 如何建立眼肿瘤的跨中心诊疗联盟。
与交大网络信息中心、复旦大学等机构的持续合作，将为这些目标注入计算科学与工程技术创新动力[[28][1]]。
沈键锋团队的工作，标志着九院眼科从传统临床优势学科向“基础-临床-转化”一体化研究平台的跨越。其研究不仅揭示了染色质重塑与免疫调控的深层联系，更通过跨学科技术融合（如混合测序、AlphaFold结构），为眼肿瘤的精准干预开辟了新路径。未来，随着上海九院“重中之重”学科平台与交大医学院计算资源的深度协同，团队在肿瘤新抗原疫苗、合成致死疗法等方向的探索，有望推动眼肿瘤诊疗范式的革新——从经验性治疗迈向基于多组学与人工智能的个性化医疗。这一征程的核心，正是如沈键锋般的科学家们对“临床问题驱动基础创新，基础成果回归临床价值”理念的坚守[[1][37][109]]。
